В.А. Карев

 

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И АДАПТАЦИЯ.

 

     В настоящее время медицинскими исследованиями установлено, что “качество жизни”, т. е. способность сопротивления внешним и внутренним повреждающим факторам, нормальная работоспособность, переносимость физических и психических перегрузок, нормальный психический статус связаны с уровнем функционирования адаптационной системы. Состояние организма человека в экстремальной ситуации (стрессорные и физические перегрузки, токсические и экологические воздействия, острые заболевания  или обострения хронических процессов) зависит от качества адаптациооного ответа. При наличии резервов в адаптационной системе отмечается высокая адаптационная готовность организма, что позволяет переносить интенсивные перегрузки. В случае недостаточного функционирования адаптационной системы (крайняя степень проявления - дезадаптационный синдром) переносимость организмом даже относительно небольших нагрузок неадекватно снижена.

     Стресс-реакция является необходимым механизмом запуска срочной адаптации, но в то же время повреждающие компоненты стресса могут оказать отрицательное действие на работу органов и систем, в частности адаптационной системы (64).

     Качество формирования срочной и долговременной адаптации в первую очередь  определяется адекватностью функционирования нейроэндокриннных систем, расположенных в срединных структурах головного мозга. Одна из основных - опиоидная система, вырабатывающая более 40 нейрогормонов (опиоидных пептидов).  Главное ее назначение - защита от стрессорных повреждений, обезболивание и координация работы систем органов и тканей на уровне организма в целом. Вторая система, определяющая качество адаптационного ответа - гипоталамо-гипофизарная. Ее основная функция - перестройка деятельности эндокринных желез и всех видов тканевого обмена к изменившимся условиям внешней и внутренней среды (7, 12, 13, 26, 64, 69, 70, 72,  91, 95).

     В последние годы установлено, что центральная нервная система (ЦНС) принимает участие в регуляции секреции гормонов всех эндокринных желез, а гормоны в свою очередь влияют на функцию ЦНС, модифицируя ее активность и состояние. Нервная регуляция эндокринных функций организма осуществляется как через гипофизотропные (гипоталамические) гормоны, так и через влияние автономной нервной системы. Кроме того, в различных областях ЦНС секретируется достаточное количество моноаминов и пептидных гормонов, многие из которых секретируются также в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта. К таким гормонам относятся вазоактивный интестинальный пептид, холецистокинин, гастрин, нейротензин, мет-, лейэнкефалин и др.

     Опиоидная и гипоталамо-гипофизарная системы тесно связаны друг с другом в функциональном отношении, и располагаются в мезодиэнцефальной области головного мозга.

 

ОПИОИДНАЯ СИСТЕМА.

     Около 30 лет назад, после открытия в мозге  веществ, влияющих на центральные функции высших организмов, появилось понятие “нейропептиды”. В 1972 г. шотландские фармакологи Г.Костерлиц и Дж.Хьюз обнаружили в нервной ткани рецепторы, лигандные (т.е. предпочтительно связывающиеся) для морфина -  вещества, которое не синтезируется в клетках животных. Это открытие означало: если есть воспринимающая субстанция — рецептор, в организме должен быть и его “контрагент” - вещество, специфически связывающееся с этим  рецептором. Они были названы эндорфинами и энкефалинами и дали начало изучению большой и значимой группы опиоидов, список которых пополняется и поныне. Нейропептиды оказались как бы над группами других, “периферических”, пептидов, регулирующих работу сердца, почек, кишечника. Выяснилась также причастность к работе мозга ранее известных пептидных гормонов и их фрагментов - АКТГ, соматостатина, окситоцина. Понятие “нейропептиды” оказывается как бы размытым: они (по крайней мере основная часть) синтезируются во всех точках организма и “работают” также везде - в мозге, в почках, в легких, в репродуктивных органах, в сердце (32, 33).

    Опиоидные пептиды (Opioid Peptides) являются одним из классов нейропептидов, к которым также относятся гипоталамические пептиды (либерины и статины), гормоны гипофиза и их фрагменты, биоактивные пептиды желудочно-кишечного тракта и крови (общие для ЦНС и периферических систем), пептиды - регуляторы сна и некоторые другие (14, 16).

     Опиоидные пептиды - большая группа физиологически активных пептидов с выраженным сродством к рецепторам опиоидного (морфинного) типа (мю-, дельта-, каппа-) и давшая основание к введению понятия "нейропептиды". Эти пептиды, обладающие чрезвычайно широким спектром регуляторной активности, обнаружены в различных тканях - как в мозге, так и на периферии. В группу опиоидных пептидов, помимо широко известных энкефалинов и эндорфинов, входят пептиды группы динорфина,  казоморфина, а также дельторфины, дерморфины и др. (16).

     Большинство опиоидных пептидов образуется из общих белковых предшественников   (проопиомеланокортин, продинорфины и др.), из которых в результате последовательного протеолитического гидролиза (процессинга) образуются физиологически активные молекулы. Регуляторное участие опиоидных пептидов в многообразных физиологических процессах (генерализованных и локальных реакциях организма) осуществляется, как правило, при участии других пептидов и низкомолекулярных субстанций.

     Опиоидные пептиды образуются в нервной системе, а также пищеварительном тракте, надпочечниках, половых железах, иммунокомпетентных клетках. Они могут воздействовать на клетки-мишени по эндокринному, нейрокринному, паракринному и медиаторному типу. Эндогенные опиоиды являются пептидами, в то время как обычно употребляемые в клинике опиаты, морфин, фентанил, метадон, относятся к производным алкалоидов (129).

     Во многих органах и тканях обнаружены опиатные рецепторы (91). Опиаты оказывают своё биологическое действие путём взаимодействия с мембранно-связанными рецепторами. В настоящее время определено три различных класса опиоидных рецепторов (каппа-, мю- и дельта).

     Агонистами опиатных рецепторов являются наркотики, такие как героин, кодеин и морфин, а также фармакологические препараты - фентанил, декстрорфан, леворфанол (рис. 1).

Рис. 1

     В качестве антагонистов опиатных рецепторов установлены следующие химические соединения (рис. 2) – налоксон, налтрексон, эторфин, бупренорфин (110, 150).

Рис. 2

       В функциональном отношении опиоидные пептиды являются регуляторами деятельности органов и тканей. Они служат эндогенными обезболивающими и антистрессорными факторами, регулируют температуру тела, артериальное давление и периферический кровоток, функцию легких, пищеварительной системы, эндокринных желез, иммунной системы, а также гипоталамо-гипофизарной области и ряда других систем головного мозга (86, 95,  107, 109, 138, 148). Пептиды одна из важнейших систем регуляции гомеостаза. Этот термин, введенный в 30-х годах американским физиологом У.Кенноном, означает жизненно важное равновесие всех систем организма. По мере усложнения наших представлений о нормальной и патологической, физиологии это понятие уточнили как гомеокинез, т.е. подвижное равновесие, баланс постоянно меняющихся процессов. Все клетки организма постоянно синтезируют и поддерживают определенный, функционально необходимый, уровень регуляторных пептидов. Но когда случаются отклонения от “стационарности”, их биосинтез (в организме в целом или в отдельных его “локусах”) либо усиливается, либо ослабевает. Такие колебания возникают постоянно, если речь идет об адаптивных реакциях (привыкании к новым условиям), выполнении работы (физических или эмоциональных действиях), состоянии предболезни - когда организм “включает” повышенную защиту от нарушения функционального баланса. Пептиды выполняют функцию “гармонизаторов”, регуляторов гомеокинетического баланса многих функциональных систем. С этой точки зрения болезнь возникает, когда в системе пептидов-регуляторов нарушается их функциональное соотношение. Не “этого много” и “того мало”, а расстроена соразмерность(32, 33). Выделение эндогенных опиоидных пептидов в организме носит импульсный характер при воздействии разных экстремальных факторов. При этом они вызывают значительное снижение болевой чувствительности, усиление кровообращения миокарда и головного мозга, повышают устойчивость к гипоксии, оказывают антиоксидантное действие, способствуют снижению ошибок в реализации двигательных доминант, модифицируют личностное поведение.

     Далее приведены некоторые сведения о структуре и функциях основных опиоидных пептидов:

1. Энкефалины.

     Энкефалины обладают широким спектром биологического действия. Выполняя в организме функции нейромодуляторов, нейромедиаторов и гормонов (32, 74, 118), энкефалины влияют на многие системы организма, включая нейромедиаторную (131), нейроэндокринную (11, 49, 97), иммунореактивную (106), на эмоциональное и психическое состояние организма (43, 142), характеризуются высокой анальгетической активностью (121, 149), а также антистрессорным действием (19, 61). Благодаря своему широкому распространению по всему организму, энкефалины принимают активное участие в регуляции функционирования мозга и организма в целом, а именно в контроле болевой чувствительности, процессах обучения, памяти, аппетита, жажды, дыхания, сексуальной и локомоторной активности, мышечного тонуса, в регуляции деятельности экстрапирамидной, лимбической, нейроэндокринной,  иммунной и других систем, вовлекаются в развитие и патогенез многих психических и неврологических расстройств.

     Энкефалины, как и все регуляторные пептиды, являются секретируемыми продуктами и образуются путем посттрансляционного процессинга белковых предшественников (32, 40, 68, 146). Секретируемые белково-пептидные продукты синтезируются на мембраносвязанных полисомах эндоплазматического ретикулума (ЭПР) (32, 40, 111).  Благодаря наличию на N-конце пре-про-формы нейропептида набора гидрофобных аминокислот, так называемой сигнальной последова-тельности, предшественник транслоцируется через мембрану ЭПР (40). Внутри ЭПР сигнальная последовательность отщепляется от полипептидной цепи сигнальной пептидазой. После чего белок приобретает характерную для него третичную структуру, препятствующую обратному прохождению в цитоплазму (108, 111).

1.1. Лейцин-энкефалин: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH   MW 555,6

1.2. Метионин-энкефалин: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH   MW 573,6

     Увеличение содержания мет-энкефалина в стриатуме и связь его с многочисленными мю-рецепторами в этом отделе, индуцирует эффект эйфории, благодаря чему его называют “природным эйфоригеном или трансмиттером удовольствия”. С другой стороны, увеличение уровня мет-энкефалина в таламусе и коре и взаимодействие его с мю-рецепторами – способствует появлению дисфорических ощущений и эпилептиформных припадков (17).

1.3. Другие энкефалины, к которым относятся:

[D-Thr2, Leu5, Thr6]-Энкефалин

[D-Ala2, N-Me-Phe4, Cly-o15]-Энкефалин

[D-Pen2, 0-Pen5]-Энкефалин

[D-Ser2, Leu5, Thr6]-Энкефалин

[D-Met2, P.5]-Энкефалин

[D-Met5, Arg6, Gly7, Leu8]-Энкефалин

2. Эндорфины.

2.1. Альфа-Эндорфин (бета-Липотропин 61-76) H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Scr-Glu-Lys-Scr-Gla-Thr-Pro- Leu-Val-Thr-OH   MW 1746,0 (117)

2.2. Бета-Эндорфин (бета-Липотропин 61-91) H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-GIn-Thr-Pro- Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-lle-lle-Lys-Asn-Ala.H.s- Ly"-Ly"-Gly-Glu-OH (125)

2.3. Гамма-Эндорфин (бета-Липотропин 61-77)  H-Tyr-Gly-Gly-Pbe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-GIn-Thr-Pro- Lcu-Val-Thr-Leu-OH MW 1859,1 (153).

3. Диндорфины.

     Семейство эндогенных опиоидных пептидов (Dynorphin and Related Peptides), содержащих последовательность энкефалинов с избирательным сродством к каппа-рецепторам. Функциональный спектр процессов, к которым оказываются причастными пептиды группы динорфина, включает генерализованные и местные (ноцицепция) нейрогенные процессы, а также участие в регуляции АД (114).

4. Казонорфины.

     Казоморфины (Casomorphins) впервые выделены в 1979 г. из бычьего казеинового пептона. Бета-казоморфины предпочтительно действуют на мю-опиоидные рецепторы ; оказывают физиологическое действие на гастроинтестинальный тракт: увеличивают высвобождение инсулина и уровень плазменного соматостатина. Продукт ферментативного гидролиза бета-казеин обладает иммуностимулирующей активностью. Другой cтруктурно сходный с бета-казоморфином пептид назван цитохрофином, поскольку является фрагментом митохондриального цитохрома С (100,120).

5. Дельторфины.

     Дельторфины (Deltorphins) - пептиды, изолированные из кожных экстрактов земноводных ; обнаруживают высокое сродство и избирательность к дельта-опиоидным рецепторам. (141).

     Опиоиды используются в медицине как лекарственные средства, в частности для купирования острой боли, например при тяжёлых ранениях и раковых заболеваниях. При воздействии опиатов на организм человека происходит не только уменьшение боли, но может возникнуть психическое возбуждение (эйфория). Последний эффект лежит в основе такой социальной проблемы как наркомания. Это явление еще усугубляется тем, что происходит привыкание к наркотикам, и для достижения желаемого эффекта наркоману нужны все большие дозы, и ему очень трудно отказаться от этой вредной привычки, так как в его организме происходит перестройка метаболизма и наркотик включается в обмен веществ (130).    

     Тесное сопряжение нейроэндокринных и иммунологических механизмов доказано многочисленными экспериментальными данными (1, 44, 45, 55, 99, 127, 151). Показано наличие достоверной корреляционной связи между порогом боли (ПБ) и иммунным ответом. Нейроиммуные механизмы играют значимую роль в формировании генераторов патологически усиленного возбуждения и формировании патологической алгической системы (57). Выявлены общие для нервных и иммунокомпетентных клеток молекулярные рецепторы, через которые осуществляется сочетанная регуляция систем контроля боли и иммунных реакций. Имеющиеся предпосылки дают основание полагать, что нарушения нейроэндокринноиммунных взаимоотношений являются типовыми механизмами патогенеза любых болевых синдромов.

     Следует особо выделить роль опиоидных пептидов в физиологических процессах, связанных с высшей нервной деятельностью: многообразные поведенческие реакции, такие как лекарственная зависимость, агрессивное поведение, мотивации удовлетворения, половое влечение, пищевое насыщение, стрессорные адаптивные процессы и т.д. - оказываются связанными с функцией этой большой группы пептидов (129, 133, 136, 139, 147, 152).

     Содержание b-эндорфина в мононуклеарных клетках периферической крови при различных формах головных болей изменяется не одинаково. У больных мигренью с аурой и без ауры его содержание было значительно меньше, чем в контроле, а при ГБ напряжения от него не отличалось (123). При обследовании больных юношеского возраста было выявлено значительное снижение концентрации b-эндорфина в плазме и моноцитах, как при мигрени, так и при головной боли напряжения. После 3-х месячного лечения L-гидрокситриптофаном по 5 мг/кг в сутки, приводящего к выраженному улучшению клинического состояния пациентов, уровни плазменного серотонина и b-эндорфина, как и содержание b-эндорфина в моноцитах имели тенденцию к повышению. Предполагают, что при юношеских головных болях эндогенная опиоидная система страдает значительно сильнее, чем при головных болях у взрослых (98).

 

Веб-страница Опиоидная система (обзор)